Leiden mutation

Co je Leidenská mutace?

Leidenská mutace je vrozené onemocnění projevující se nadměrnou srážlivostí krve. Ta je na podkladě genetické mutace jednoho ze srážecích faktorů. Leidenská mutace je nejčastějí trombofilie. Nebezpečnou komplikací je vznik krevních sraženin zejména v žilách dolních končetin tzv. trombóza s následným rizikem vzniku plicní embolie. Tato mutace je významným rizikovým faktorem pro vznik tromboembolické nemoci.

Je to onemocnění, na které je třeba se zaměřit zejména:

  • v těhotenství
  • při cestování – poučte se o prevenci trombózy při cestování
  • před operací či v případě zranění – vždy informujte lékaře.
  • před předepsáním antikoncepce, zvláště s obsahem estrogenů. Hormonální antikoncepce zvyšuje krevní srážlivost. Pokud dívka nese Leidenskou mutaci a začne brát antikoncepci, mohou se oba faktory potencovat a způsobit závažné komplikace, které v některých případech mohou být i smrtelné
  • před předepsáním hormonální substituční léčby, stejné jako u hormonální antikoncepce – informujte lékaře, že máte Leidenskou mutaci

Jak byla objevena?

  • Profesor Dahlbäck a kolektiv popsal v roce 1993 tzv. rezistenci na aktivovaný protein C (APC-R), jejíž příčina bývá většinou v bodové mutaci FV.
Leidenská mutace
Krevní sraženina zobrazená elektronovým mikroskopem
  • Roku 1995 skupina v čele s profesorem Bertinou učinila zásadní objev bodové mutace v genu pro koagulační faktor V. Tato trombofilní mutace byla detekována u více než 90% jedinců s laboratorními projevy rezistence na aktivovaný protein C. Podle místa objevu byla nazvána Leidenská mutace a mutovaný protein byl nazván FV Leiden.

Fungování koagulační kaskády – proces srážení krve

Tato mutace spočívá v genové mutaci srážecího faktoru 5. Tento srážecí faktor je významnou částí kaskády srážecích faktorů (tzv. koagulační kaskády), která vede ke vzniku sraženiny (trombu). Pokud dojde např. k poranění a krvácení, je nutné vytvořit sraženinu pomocí aktivace srážecích faktorů. Na závěr se přemění rozpustného fibrinogen na nerozpustný fibrin. Fibrin pak pospojuje krevní destičky a vytvoří krevní zátku, a tak zastaví krvácení. Když je krvácení zastaveno je nutné koagulační kaskádu deaktivovat, aby nepokračovala ve tvorbě dalších sraženin, které by mohly ucpat krevní cévy. Tuto deaktivaci provádí především protein C, který „rozštípe“ srážecí faktor 5 a 8.

Jak Leidenská mutace ovlivňuje srážení krve?

V momentě kdy je po zástavě krvácení potřeba deaktivovat srážecí proces (proteinem C, který působí proti faktoru 5 a 8) nastává problém. V případě Leidenské mutace je faktor 5 mutovaný a stává se neviditelným pro protein C. Následkem toho nedojde k efektivní zástavě koagulační kaskády a mohou se vytvořit krevní sraženiny blokující průchod cévami nejčastěji v žilách dolních končetin a pokud se sraženina uvolní vzniká tzv. tromboembolie.

Leidenská mutace více detailně

Jedná se o bodovou mutaci v podobě záměny nukleotidu G (guanin) za A (adenin) na místě 1691 v molekule DNA tohoto genu (FV G1691A) viz.obrázek. Následkem této nukleotidové záměny je substituce aminokyseliny argininu (Arg = R) za glutamin (Gln = Q) v peptidickém řetězci na místě 506 (FV R506Q). To zapříčiňuje rezistenci faktoru V k antikoagulační aktivitě APC (aktivovaný protein C), tzv. APC rezistence. Zjednodušeně o genech, DNA a příčinách vzniku mutací ZDE

Leidenská mutace, replikace DNA
Replikace DNA

Protein C je přirozený inhibitor koagulační kaskády, působí jako antikoagulant v krevní koagulační kaskádě. V plasmě se vyskytuje jako neaktivní prekurzor.  Na povrchu endotelu cév působí trombin navázaný na trombomodulin změnu proteinu C v jeho aktivovaný stav (APC). APC je pak schopen, spolu s proteinem S, inaktivovat koagulační faktor V a VIII. Tímto mechanismem je brzděna nadměrná tvorba trombinu. Takto je inhibována celá koagulační kaskáda.

Koagulační kaskáda
Proces srážení krve – kaskáda obsahující koagulační faktory.

Přirozený inhibitor aktivovaného faktoru V je aktivovaný protein C. Když je tedy díky mutaci faktor V rezistentní k APC, dochází tím k nerovnováze v koagulační kaskádě. Převážná většina případů rezistence k APC (až 95%) je podmíněna bodovou mutací G1691A ve faktoru V.

Leidenská mutace a riziko trombózy

Rezistence k APC je důležitý rizikový faktor, jelikož mnohonásobně zvyšuje riziko trombotizace v porovnání s normou. Mezi další faktory zesilující rizika této trombofilie patří hormonální antikoncepce, hormonální substituční léčba, vyšší věk, nadváha, nedostatečná pohybová aktivita, kouření a pozitivní rodinná anamnéza. Riziko může být až 100 násobné když se Leidenská mutace s dalšími mutacemi (FII, MTHFR).

Leidenská mutace čili přítomnost mutace faktoru V zvyšuje riziko tromboembolických komplikací 5-10krát u heterozygotů a 50-100krát u homozygotů, navíc se zvyšuje riziko retrombózy. Leidenská mutace se nalézá u 20-60% osob postižených trombofilií. Tato mutace je přítomna přibližně u 20% všech případů žilní trombózy, asi 50% hlubokých žilních trombóz s rodinnou historií a přibližně v 60% trombóz spojených s těhotenstvím. Riziko venózních trombóz u homozygotních jedinců je přibližně 10x vyšší než u heterozygotů a přibližně 90x vyšší než u jedinců bez mutace. Vyšší výskyt trombóz u homozygotů pro Leidenskou mutaci než u heterozygotů ukazuje na kodominantní způsob dědičnosti.

Leidenská mutace se nepokládá za rizikový faktor pro idiopatickou plicní embolii ani pro arteriální trombózy. V literatuře se objevují zprávy o souvislosti vyššího výskytu mutace u tranzitorní mozkové ischémie a u mozkové žilní trombózy. Pouze u kuřaček s Leidenskou mutací byl popsán i vyšší výskyt infaktu myokardu.

Diagnostika Leidenské mutace

Mutace faktoru V Leiden je vrozená trombofilie a dá diagnostikovat pouze  testem DNA – molekulárně genetickým vyšetřením faktoru V (PCR vyšetření). Stanovení APC-R není specifické, neboť se lze setkat se získanou formou APC-R např. v těhotenství, při podávání orálních kontraceptiv atd. APC rezistence může být vyvolána i pouhým snížením hladiny faktoru V. Pokud se u jedné osoby setká snížená hladina faktoru V a zároveň heterozygocie F V Leiden je tento stav označován jako ,,pseudohomozygotní APC rezistence‘‘.

Výskyt Leidenské mutace

Heterozygoti Leidenské mutace se u nás tvoří cca 5% populace, homozygoti F V Leiden se vyskytují 1 na 5000 obyvatel.

Leidenská mutace vykazuje zajímavou závislost na rase a zeměpisných faktorech. Nejčastěji byla prokázána u kavkazské populace severských zemí, především ve Skandinávii a v některých severských oblastech Německa byla tato mutace detekována až u 20% běžné populace. Nejvyšší výskyt mutace FV Leiden ve Švédsku a postupně směrem na jih pokles výskytu, přičemž nejnižší výskyt je v Itálii a ve Španělsku. Výskyt této dominantně dědičné mutace faktoru V je v Evropě a Severní Americe u bílé rasy 3-15% ve zdravé populaci a v ostatních částech světa se vyskytuje spíše vyjímečně. Jinde se uvádí výskyt u Evropanů a Severoameričanů 5%.

Leidenská mutace vykazuje zřetelný ,,founder effect‘‘, což bylo zjištěno populačně genetickým výzkumem – vznikla asi před 30 až 40 tisíci lety u určitého,,zakladatele‘‘ bílého kavkazského původu. Vědci předpokládají, že tato trombofilie přinášela svým nositelům nějakou genetickou výhodu. Lze se např. domnívat, že vážná krvácející zranění, která vedla v severských podmínkách rychle k hemoragickému šoku, u nositelů této mutace méně krvácela, nebo že ztráty nosiček mutace při porodu byly mírnější. Mutace F V Leiden se v asijské a černošské populaci prakticky nevyskytuje.

Dědičnost trombofilie faktor V Leiden

Leidenská mutace je autozomálně intermediární onemocnění, což znamená, že příznaky onemocnění se vyskytují u homozygotů i heterozygotů, u homozygotů jsou vyjádřeny intenzivněji.

Homozygot Leidena má obě dvě alely mutované a proto vždy předá jednu mutovanou alelu potomkům, to znamená, že jeho děti budou minimálně heterozygotem pro tuto mutaci. Heterozygot Leidenské mutace má jednu zdravou a jednu mutovanou alelu – to znamená, že mutovanou alelu předat dětem může ale nemusí, čili potomci tato mutace se u heterozygotu vůbec nemusí přenést na potomky. Pokud se sejde pár dvou heterozygotů pro tuto mutaci může jejich dítě být úplně zdravé, může být heterozygotem a nebo může být i homozygotem pro tuto mutaci.

[Celkem: 81    Průměr: 3/5]

ZANECHAT ODPOVĚĎ

Please enter your comment!
Please enter your name here