Leiden mutation
  • Profesor Dahlbäck a kolektiv popsal v roce 1993 tzv. rezistenci na aktivovaný protein C (APC-R), jejíž příčina bývá většinou v bodové mutaci FV.
Leidenská mutace
Krevní sraženina zobrazená elektronovým mikroskopem
  • Roku 1995 skupina v čele s profesorem Bertinou učinila zásadní objev bodové mutace v genu pro koagulační faktor V. Tato trombofilní mutace byla detekována u více než 90% jedinců s laboratorními projevy rezistence na aktivovaný protein C. Podle místa objevu byla nazvána Leidenská mutace a mutovaný protein byl nazván FV Leiden.

Jak Leidenská mutace ovlivňuje srážení krve?

Leidenská mutace v genu pro faktor V je nejčastější trombofilie a genetická predispozice k trombózám. Jedná se o bodovou mutaci v podobě záměny nukleotidu G (guanin) za A (adenin) na místě 1691 v molekule DNA tohoto genu (FV G1691A) viz.obrázek. Následkem této nukleotidové záměny je substituce aminokyseliny argininu (Arg = R) za glutamin (Gln = Q) v peptidickém řetězci na místě 506 (FV R506Q). To zapříčiňuje rezistenci faktoru V k antikoagulační aktivitě APC (aktivovaný protein C), tzv. APC rezistence. Zjednodušeně o genech, DNA a příčinách vzniku mutací ZDE

Leidenská mutace, replikace DNA
Replikace DNA

Protein C je přirozený inhibitor koagulační kaskády, působí jako antikoagulant v krevní koagulační kaskádě. V plasmě se vyskytuje jako neaktivní prekurzor.  Na povrchu endotelu cév působí trombin navázaný na trombomodulin změnu proteinu C v jeho aktivovaný stav (APC). APC je pak schopen, spolu s proteinem S, inaktivovat koagulační faktor V a VIII. Tímto mechanismem je brzděna nadměrná tvorba trombinu. Takto je inhibována celá koagulační kaskáda.

Koagulační kaskáda
Proces srážení krve – kaskáda obsahující koagulační faktory.

Přirozený inhibitor aktivovaného faktoru V je aktivovaný protein C. Když je tedy díky mutaci faktor V rezistentní k APC, dochází tím k nerovnováze v koagulační kaskádě. Převážná většina případů rezistence k APC (až 95%) je podmíněna bodovou mutací G1691A ve faktoru V.

Leidenská mutace a riziko trombózy

Rezistence k APC je důležitý rizikový faktor, jelikož mnohonásobně zvyšuje riziko trombotizace v porovnání s normou. Mezi další faktory zesilující rizika této trombofilie patří hormonální antikoncepce, hormonální substituční léčba, vyšší věk, nadváha, nedostatečná pohybová aktivita, kouření a pozitivní rodinná anamnéza. Riziko může být až 100 násobné když se Leidenská mutace s dalšími mutacemi (FII, MTHFR).

Leidenská mutace čili přítomnost mutace faktoru V zvyšuje riziko tromboembolických komplikací 5-10krát u heterozygotů a 50-100krát u homozygotů, navíc se zvyšuje riziko retrombózy. Leidenská mutace se nalézá u 20-60% osob postižených trombofilií. Tato mutace je přítomna přibližně u 20% všech případů žilní trombózy, asi 50% hlubokých žilních trombóz s rodinnou historií a přibližně v 60% trombóz spojených s těhotenstvím. Riziko venózních trombóz u homozygotních jedinců je přibližně 10x vyšší než u heterozygotů a přibližně 90x vyšší než u jedinců bez mutace. Vyšší výskyt trombóz u homozygotů pro Leidenskou mutaci než u heterozygotů ukazuje na kodominantní způsob dědičnosti.

Leidenská mutace se nepokládá za rizikový faktor pro idiopatickou plicní embolii ani pro arteriální trombózy. V literatuře se objevují zprávy o souvislosti vyššího výskytu mutace u tranzitorní mozkové ischémie a u mozkové žilní trombózy. Pouze u kuřaček s Leidenskou mutací byl popsán i vyšší výskyt infaktu myokardu.

Diagnostika Leidenské mutace

Mutace faktoru V Leiden je vrozená trombofilie a dá diagnostikovat pouze molekulárně genetickým vyšetřením faktoru V (PCR vyšetření). Stanovení APC-R není specifické, neboť se lze setkat se získanou formou APC-R např. v těhotenství, při podávání orálních kontraceptiv atd. APC rezistence může být vyvolána i pouhým snížením hladiny faktoru V. Pokud se u jedné osoby setká snížená hladina faktoru V a zároveň heterozygocie F V Leiden je tento stav označován jako ,,pseudohomozygotní APC rezistence‘‘.

Výskyt Leidenské mutace

Heterozygoti Leidenské mutace se u nás tvoří cca 5% populace, homozygoti F V Leiden se vyskytují 1 na 5000 obyvatel.

Leidenská mutace vykazuje zajímavou závislost na rase a zeměpisných faktorech. Nejčastěji byla prokázána u kavkazské populace severských zemí, především ve Skandinávii a v některých severských oblastech Německa byla tato mutace detekována až u 20% běžné populace. Nejvyšší výskyt mutace FV Leiden ve Švédsku a postupně směrem na jih pokles výskytu, přičemž nejnižší výskyt je v Itálii a ve Španělsku. Výskyt této dominantně dědičné mutace faktoru V je v Evropě a Severní Americe u bílé rasy 3-15% ve zdravé populaci a v ostatních částech světa se vyskytuje spíše vyjímečně. Jinde se uvádí výskyt u Evropanů a Severoameričanů 5%.

Leidenská mutace vykazuje zřetelný ,,founder effect‘‘, což bylo zjištěno populačně genetickým výzkumem – vznikla asi před 30 až 40 tisíci lety u určitého,,zakladatele‘‘ bílého kavkazského původu. Vědci předpokládají, že tato trombofilie přinášela svým nositelům nějakou genetickou výhodu. Lze se např. domnívat, že vážná krvácející zranění, která vedla v severských podmínkách rychle k hemoragickému šoku, u nositelů této mutace méně krvácela, nebo že ztráty nosiček mutace při porodu byly mírnější. Mutace F V Leiden se v asijské a černošské populaci prakticky nevyskytuje.

Dědičnost trombofilie faktor V Leiden

Leidenská mutace je autozomálně intermediární onemocnění, což znamená, že příznaky onemocnění se vyskytují u homozygotů i heterozygotů, u homozygotů jsou vyjádřeny intenzivněji.

Homozygot Leidena má obě dvě alely mutované a proto vždy předá jednu mutovanou alelu potomkům, to znamená, že jeho děti budou minimálně heterozygotem pro tuto mutaci. Heterozygot Leidenské mutace má jednu zdravou a jednu mutovanou alelu – to znamená, že mutovanou alelu předat dětem může ale nemusí, čili potomci tato mutace se u heterozygotu vůbec nemusí přenést na potomky. Pokud se sejde pár dvou heterozygotů pro tuto mutaci může jejich dítě být úplně zdravé, může být heterozygotem a nebo může být i homozygotem pro tuto mutaci.

[Celkem: 69    Průměr: 3.1/5]

ZANECHAT ODPOVĚĎ

Please enter your comment!
Please enter your name here